«Пила 6» — это продолжение мрачной саги о таинственном маньяке-философе Джоне Крамере, известном как Конструктор. Фильм разворачивается после событий пятой части, где погиб спецагент Страм. Детектив Хоффман, оказавшийся вовлечённым в наследство Конструктора, пытается завершить дело, но сталкивается с новым, ещё более изощрённым планом убийцы.
Фильм начинается с досадной оплошности: сотрудник службы доставки, перепутав конверты, отправляет посылку с крупной партией кокаина не тому адресату. Эта ошибка становится детонатором для целой серии абсурдных, агрессивных и комичных ситуаций. Наркобарон Монс, чей груз пропал, в ярости и дает своему подручному строгий срок вернуть товар, угрожая жесткими методами.
Древний, скрытый от глаз обывателей конфликт между Святым Престолом и сообществом вампиров входит в решающую фазу. Когда обычная охота на упырей превращается в борьбу за выживание цивилизации, на сцену выходит профессиональный истребитель нечисти Дерек Блисс, вооруженный серебряными пулями и непоколебимой верой, и прошедший огонь и воду священник Адам Гито.
Деррик живет в районе, где его приняли за своего. Он говорит, ходит и одевается в соответствии с культурой, которая его воспитывала, но его белая кожа постоянно напоминает о несоответствии. Однажды мать отправляет его в магазин за молоком — задача, которая кажется тривиальной. Однако Деррик случайно сворачивает не туда, попадает в мир, для него совершенно чуждый, и сталкивается с людьми, чьи...
Альберт Ренн и Джеймс Уорд, агенты ФБР, прибывают в маленький городок в Миссисипи, где пропали трое молодых активистов, занимавшихся регистрацией чернокожих избирателей. Это 1964 год, эпора системной расовой сегрегации, где жизнь афроамериканца обесценивана, а местная полиция и Ку-Клукс-Клан часто — одно и то же.