Фильм «Игра по-крупному» переносит зрителя в жестокий и ироничный мир пост-9/11, где границы между государственными спецслужбами и частными военными корпорациями стерлись. Главный герой, Брэнд Хаузер, — идеальный наёмник, хладнокровный исполнитель воли транснациональной компании «Тамерлан», которая ведёт «хорошую» войну в слабых государствах под видом стабилизации.
В глубине американской биолаборатории, замаскированной под обычное исследовательское учреждение, велись жестокие эксперименты. Учёные пытались создать универсальный антивирус против смертельной африканской болезни, используя в качестве подопытных заключённых, приговорённых к смертной казни. Среди них — Рэй Эриксон, отчаянный преступник, для которого побег стал единственной мыслью.