События разворачиваются в атмосфере американского Среднего Запада 1970-х, где мечты о славе сталкиваются с повседневным хаосом. После того как мать Огастена, отчаявшаяся поэтесса Дирдре, разводится с алкоголиком-отцом, она отправляет сына на попечение к своему психиатру, доктору Финчу. Это решение переворачивает жизнь подростка с ног на голову.
Действие переносится в атмосферный и знойный Новый Орлеан, где мифы обретают плоть. Легенда о Кэндимэне, призраке с железным крюком вместо руки, чьё имя, произнесённое пять раз перед зеркалом, вызывает его появление, оказывается страшной историей, уходящей корнями в эпоху после Гражданской войны. Тогда белый плантатор, обнаружив любовь своей дочери Кэролайн к рабу Дэниелу Робитайлу, обрёк того...
«Однажды в Америке» — масштабная, почти операционная криминальная драма, разворачивающаяся на фоне бурного американского «сухого закона». Фильм Серджо Леоне переносит зрителя из нищеты нью-йоркских трущоб 1920-х в мир роскоши и насилия, где юные друзья-уличные воры вырастают в безжалостных королей преступного мира.