После событий первого фильма черепашки-ниндзя продолжают охранять Нью-Йорк, но их рутинные дела прерывает дерзкий побег Шреддера. При поддержке Клана Фут и изобретательного профессора Бекстера Стокмана злодей устраивает побег прямо во время транспортировки в тюрьму, используя экспериментальное портальное устройство. Шреддер исчезает, оставив героев в тупике.
Эдди Мерфи в роли Эвана Дэниелсона — амбициозного и поглощённого работой финансового консультанта, чья жизнь превратилась в бесконечные переговоры и отчёты. Его отношения с женой и дочерью Кози, которую он редко видит, стремительно угасают. Катастрофа на работе, грозящая увольнением, заставляет Эвана в отчаянии искать любую возможность спасти положение.