Заброшенный участок старой дороги, известный как Шоссе 666, хранит мрачную тайну. Много лет назад здесь были зверски убиты рабочие-заключённые, и с тех пор местные жители обходят это место десятой дорогой. Сейчас сюда, в самое сердце пустыни, загоняет двух агентов ФБР преследование опасного беглеца, скрывающегося не только от правосудия, но и от разгневанной мафии.
Фильм Терри Гиллиама переносит зрителя в мрачный мир 2035 года, где человечество почти уничтожено lethal вирусом. Выжившие прячутся под землёй, а учёные отправляют в прошлое преступника Джеймса Кола, чтобы он обнаружил источник эпидемии. Его миссия переплетается с загадкой «Двенадцати обезьян» — группы, возможно, стоявшей за катастрофой.