Когда царственного львенка по имени Райану, выросшего в стенах нью-йоркского зоопарка, внезапно отправляют на корабле в далекую Африку, его лучшие друзья не могут сидеть сложа руки. Коала Берт, неуверенный в себе крокодил Блейк, хитрая белка Рути, высокомерный жираф Джейсон и хамелеон Стив решают во что бы то ни стало вернуть своего принца домой.
В одно мгновение обычная жизнь семьи Литтл в Нью-Йорке переворачивается с ног на голову. Вместо человеческого малыша они усыновляют очаровательного мыша- anthropomorpha Стюарта, который ведёт себя как настоящий человек: носит стильную одежду, разговаривает и мечтает о дружбе. Но интеграция в человеческое общество оказывается делом непростым.
Зловещий особняк на холме, пустующий уже больше века, овеян жуткими легендами. Некогда это был роскошный дом Хью Крэйна, текстильного магната, чьё богатство не спасло строение от проклятия. Сейчас оно стоит мрачным и безмолвным, привлекая внимание доктора Марроу, специалиста по изучению сна. Он выбирает это место для своего смелого эксперимента, набирая группу из четырёх людей, измученных...