«Однажды в Мексике: Отчаянный 2» — это стильный и жестокий эпилог культовой трилогии Роберта Родригеса, где переплетаются история личной мести, политический заговор и безжалостная война картелей. Бывший музыкант и безжалостный убийца Эль Марьячи, чья тихая жизнь в маленьком мексиканском городке разрушена в предыдущих частях, снова оказывается в центре бурлящего хаоса.
В тропических джунглях Амазонии, где красота природы контрастирует с жестокостью человеческих конфликтов, разворачивается опасное расследование. Элиза Ротман, следовательница, и авантюрный фоторепортер объединяются, чтобы распутать убийство известного учёного, возглавлявшего движение против бездумной вырубки лесов.