Фильм «Возвращение в дом ночных призраков» погружает в мрачную атмосферу заброшенного особняка, где прошлое не хочет отпускать живых. Сара, чьё имя стало синонимом ужаса после событий первой части, оказывается в центре нового кошмара. В её руках оказывается дневник доктора Ричарда Бенджамина Венекатта — человека, чьи записи рисуют образ не просто извращённого садиста, а жертвы необъяснимого зла.
В глубине американской биолаборатории, замаскированной под обычное исследовательское учреждение, велись жестокие эксперименты. Учёные пытались создать универсальный антивирус против смертельной африканской болезни, используя в качестве подопытных заключённых, приговорённых к смертной казни. Среди них — Рэй Эриксон, отчаянный преступник, для которого побег стал единственной мыслью.