Действие разворачивается в 1962 году, когда расовая сегрегация ещё legal на Юге США. Тони Лип, итало-американец с Brooklyn, работает вышибалой в ночном клубе, который временно закрывается на ремонт. Чтобы прокормить семью, он соглашается на должность водителя и телохранителя у доктора Дона Ширли — виртуозного музыканта, исполняющего концерты классической музыки в роскошных залах.
Агент по борьбе с наркотиками Роберт «Бобби» Т. и тайный оперативник военно-морской разведки Майкл «Майк» Блэк не знают друг о друге, но их пути неожиданно пересекаются. Бобби, внедрённый в банду наркобарона, и Майк, расследующий хищение военных средств, выясняют, что каждый из них грабил того же криминального босса, похитив 40 миллионов долларов.
«Большой кайф» — это не просто название, а душа Нового Орлеана, города, где музыка льётся из каждого дома, а жизнь течёт в медленном, сладком ритме. Здесь лейтенант полиции Реми Максуэйн — полная противоположность своему циничному и уставшему от жизни напарнику. Реми — душа компании, харизматичный повеса, который не брезгует небольшими поблажками местным characters в обмен на лёгкую жизнь.