«Однажды в Мексике: Отчаянный 2» — это стильный и жестокий эпилог культовой трилогии Роберта Родригеса, где переплетаются история личной мести, политический заговор и безжалостная война картелей. Бывший музыкант и безжалостный убийца Эль Марьячи, чья тихая жизнь в маленьком мексиканском городке разрушена в предыдущих частях, снова оказывается в центре бурлящего хаоса.
Доктор Роберт Кэмпбелл, талантливый, но отчаявшийся учёный, ушёл от мира в непроходимые амазонские джунгли. Его миссия — найти в неисследованных растениях панацею от рака, болезней, унёсших жизнь его жены. Годы изолированной жизни в лагере-лаборатории, полные Trials и ошибок, подрывают его веру в успех.
Уолтер Проктор — бухгалтер, чьё существование представляет собой цепочку нелепых и порой разрушительных случайностей. Он не ищет проблем, они находят его сами, превращая любую бытовую ситуацию в мини-катастрофу. Когда дочь миллионера Валери пропадает в Мексике, а все профессиональные поиски заходят в тупик, корпоративный психолог предлагает радикальное решение.
После краха брака и карьеры нью-йоркский хирург Роджер теряет почву под ногами. Судьба, однако, готовит ему неожиданный поворот: молитва шамана, чья дочь тяжело больна, переносит его в джунгли Центральной Америки. Там его ждет новый удар — он становится заложником Хуана, бандита, уходящего от полиции после ограбления.