«Американский пирог представляет: Правила для девочек» — это современная и дерзкая комедия, которая переворачивает знакомую франшизу с ног на голову, ставя в центр сюжета не юных парней, а их одноклассниц. История сосредоточена на четырёх лучших подругах — Энни, Кайле, Мишель и Стефани, которые стоят на пороге новой взрослой жизни и готовятся разъехаться в разные колледжи.
Генетические эксперименты над детьми породили уникальных гибридов — часть людей, часть птиц. Главные герои, научившись летать, совершают дерзкий побег из секретной лаборатории, где их держали как подопытных. Но учёные не сдаются: на их след отправляют новое оружие — генетически модифицированных полулюдей-полуволков, созданных специально для охоты.
Кол Уивер живёт той самой жизнью, которой многие завидуют: стабильная работа, уютный дом, двое замечательных детей и брак со школьной возлюбленной Эмили. Эта предсказуемая и устроенная реальность внезапно распадается, когда Кол обнаруживает, что его жена изменила ему и хочет развода. Оказавшись в свободном падении, он теряет опору и проводит вечера в баре, погружённый в саморазрушение.